Αρθρίτιδα και λοίμωξη από τον κορωνοϊό…

on .

Από το 1996 η 12η Οκτωβρίου καθιερώθηκε παγκοσμίως σαν ημέρα αρθρίτιδας. Ήταν μια προσπάθεια για να αναδείξει το μέγεθος του προβλήματος των ασθενών που πάσχουν από μυοσκελετικά νοσήματα. Υπολογίζεται ότι στις ΗΠΑ 54 εκατομμύρια ενηλίκων πάσχουν από κάποια μορφή αρθρίτιδας. Με τον όρο αρθρίτιδα εννοούμε την φλεγμονή ή/και εκφύλιση της άρθρωσης που οδηγεί στην καταστροφή των δομικών στοιχείων της άρθρωσης και του

οστού.
Αρθραλγίες είναι το υποκειμενικό ενόχλημα που παρουσιάζει κάποιος ασθενής μετά από έντονη μυϊκή άσκηση, ιογενείς λοιμώξεις και ψυχολογικά προβλήματα. Υπάρχουν πολλές μορφές και τύποι αρθρίτιδας. Η πιο συχνή είναι η οστεοαρθρίτιδα που προσβάλλει κυρίως γυναίκες μεγαλύτερες των 50 ετών. Στην οστεοαρθρίτιδα προσβάλλονται κυρίως τα γόνατα, τα ισχία, οι αρθρώσεις των άκρων χεριών και ποδιών. Άλλες μορφές αρθρίτιδας περιλαμβάνουν τις μεταβολικές αρθρίτιδες με κύριο αντιπρόσωπο την ουρική νόσο, τις φλεγμονώδεις αρθρίτιδες όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα (PA), η ψωριασιακή, η αγκυλοποιητική, η αρθρίτιδα που σχετίζεται με φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου, οι αυτοάνοσες αρθρίτιδες του συστηματικού ερυθυματώδους λύκου (ΣΕΛ), του σκληροδέρματος και τέλος οι λοιμώδεις αρθρίτιδες που οφείλονται σε λοιμώξεις από σταφυλόκοκκο, στρεπτόκοκκο και άλλα μικρόβια.
Tις τελευταίες δύο δεκαετίες έχει επέλθει επανάσταση στη θεραπεία των ρευματικών νοσημάτων με τη χρήση παλαιών και νεότερων φαρμάκων αλλά και με στρατηγικές και οδηγίες για τη χρήση των φαρμάκων αυτών.
Από τα παλαιότερα φάρμακα χρησιμοποιούμε σήμερα την υδροξυχλωροκίνη (HCQ), την μεθοτρεξάτη και την κολχικίνη. Τα νεότερα φάρμακα λέγονται βιολογικές θεραπείες γιατί στοχεύουν μόρια και κύτταρα του ανοσολογικού μας συστήματος. Τα βιολογικά φάρμακα που χρησιμοποιούμε στρέφονται έναντι κυτταροκινών όπως η ιντερλευκίνη-1 (IL-1), IL-6,ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων (ΤΝFa), αλλά και φάρμακα έναντι των Τ και Β λεμφοκυττάρων. Τέλος, μια τελευταία κατηγορία φαρμάκων στρέφονται κατά μορίων σηματοδότησης των κυττάρων, κυρίως έναντι των JAKκινασών, που σηματοδοτούν τις κυτταροκίνεςIL-1, 1L-6 και άλλες. Η χρήση των βιολογικών θεραπειών στα ρευματικά νοσήματα οφείλεται στο γεγονός ότι οι κυτταροκίνες IL-1, IL-6, TNFa αλλά και τα Τ και Β λεμφοκύτταρα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία των νοσημάτων αυτών. Πράγματι αυξημένα επίπεδα IL-1,IL-6,TNFa βρίσκονται αυξημένα στον ορό των ασθενών με φλεγμονώδεις αρθρίτιδες, αλλά και τοπικά στον φλεγμονώδη αρθρικό υμένα μαζί με τα ενεργοποιημένα μακροφάγα (ΜΦ), Τ και Β λεμφοκύτταρα. Έτσι με την χρήση των παλαιών και νεότερων βιολογικών φαρμάκων αλλά και με τις θεραπευτικές στρατηγικές αρκετοί ασθενείς με φλεγμονώδη ρευματικά νοσήματα αποκρίνονται πολύ καλά με σημαντική κλινική βελτίωση, με σχεδόν φυσιολογική λειτουργικότητα και ποιότητα ζωής. Όμως, ορισμένα από τα παραπάνω φάρμακα χρησιμοποιούνται σήμερα και για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον κορωνοϊό SARS-CoV2. Το ερώτημα που θα σκεφθεί κάποιος είναι απλό και λογικό. Τι σχέση έχει η χρήση αντιρευματικών φαρμάκων σε μία λοίμωξη όπως ο ιός SARS-CoV2;
Για να απαντήσουμε στο παραπάνω ερώτημα ας συνοψίσουμε την παθοφυσιολογία της λοίμωξης από τον ιό SARS-CoV2. Ο ιός SARS-CoV2 είναι ο παθολογικός παράγοντας που προκαλεί την λοιμώδη νόσο από κορωνοϊό 2019 (Covid 19). Tα αρχικά SARS-CoV2 σημαίνουν κορωνοϊός 2 του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου. Έχουν προηγηθεί λοιμώξεις και επιδημίες από άλλους κορωνοϊούς όπως ο κορωνοϊός του σοβαρού αναπνευστικού συνδρόμου (SARS-CoV) το 2002-2003 και ο κορωνοϊός του αναπνευστικού συνδρόμου της Μέσης Ανατολής (MERS-CoV) το 2012.
Ο SARS-CoV2 είναι ένας RNA ιός του οποίου η μορφολογία στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο μοιάζει με κορώνα, λόγω της παρουσίας στο περίβλημα του ιού μικρών «ακίδων» που προεξέχουν από το περίβλημα. Οι ακίδες αυτές είναι γλυκοπρωτεΐνες δηλαδή αντιγόνα με τα οποία ο ιός εισέρχεται στα κύτταρα του ξενιστή. Μία από αυτές τις γλυκοπρωτεΐνεςείναι η πρωτεΐνη S (spikeprotein) η οποία συνδέεται με τον υποδοχέα του μετατρεπτού ενζύμου της αγγειοτενσίνης -2 (ACE-2) που βρίσκεται κυρίως στην επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων του αναπνευστικού συστήματος. Φαίνεται ότι ο ιός SARS-CoV2 έχει ένα τροπισμό για τα επιθηλιακά κύτταρα του αναπνευστικού συστήματος. Όμως ο υποδοχέας ACE-2 με τον οποίο συνδέεται ο ιός για να εισέλθει στον ξενιστή (οργανισμό), ανευρίσκεται και σε άλλα κύτταρα του οργανισμού όπως στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων, της καρδιάς, των νεφρών και άλλων. Έτσι όταν ο ιός SARSCoV2, εισέρχεται μέσου του υποδοχέα ACE-2 εγκαθίστανται και «παρασιτεί» τα επιθηλιακά κύτταρα του αναπνευστικού συστήματος όπου εκεί πολλαπλασιάζεται και ακολούθως ελευθερώνεται και προσβάλλει περισσότερα κύτταρα του αναπνευστικού και κύτταρα άλλων οργάνων.
Από την άλλη μεριά, το ανοσολογικό σύστημα, δηλαδή το αμυντικό μας σύστημα, αμύνεται έναντι του ξένου εισβολέα. Κυρίαρχο ρόλο διαδραματίζει το κυψελιδικό (ΜΦ) το οποίο ενεργοποιείται με την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών ιντερφερόνης (INF) α και β, IL-1,IL-6. Η κύρια δράση της INFα και β είναι να προστατεύσουν τον οργανισμό από τον ξένο εισβολέα και λέγονται αντιϊκές κυτταροκίνες. Όμως όσο η λοίμωξη δεν υποχωρεί τα ΜΦ ενεργοποιούνται περαιτέρω, ενεργοποιούν επίσης τα Τ αλλά και τα Β λεμφοκύτταρα με αποτέλεσμα πληθώρα παραγωγής κυτταροκινών. Ακολούθως, οι κυτταροκίνες ενεργοποιούν άλλα κύτταρα φλεγμονής με επακόλουθο τη σοβαρή λοίμωξη του πνεύμονα με πολλαπλές εστίες πνευμονίας αλλά και προσβολή άλλων οργάνων όπως της καρδιάς, των αγγείων και των νεφρών με αποτέλεσμα οξεία σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια και ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων. Το σοβαρό αναπνευστικό σύνδρομο που περιγράψαμε οφείλεται στην πληθώρα των κυτταροκινών κυρίως IL-1, IL-6 που όπως αναφέραμε νωρίτερα είναι και οι κύριες κυτταροκίνες οι οποίες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία των φλεγμονώδων ρευματικών νοσημάτων. Έτσι, εξηγείται η χρήση των αναστολέων των κυτταροκινών στη λοίμωξη από SARS-CoV-2.
Ας αναφερθούμε τώρα στα αντιρρευματικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται έναντι της ιογενούς αυτής λοίμωξης. Πολύς λόγος έχει γίνει για την χρήση της HCQ, στη λοίμωξη από SARS-CoV-2.Το φάρμακο αυτό είναι παράγωγο της κινίνης και χρησιμοποιήθηκε αρχικά έναντι της ελονοσίας. Στη ρευματολογία χρησιμοποιείται περισσότερο από 50 χρόνια κυρίως για την θεραπεία της ΡΑ και του ΣΕΛ. Δεν γνωρίζουμε πως δρα το φάρμακο έναντι του ιού. Γνωρίζουμε όμως ότι η HCQ μειώνει την προσκόλληση των αντιγόνων των μικροοργανισμών στα ΜΦ αναστέλλοντας την λειτουργία των Tolllike υποδοχέων. Άλλος μηχανισμός δράσης της είναι ότι καταστρέφει τον "εισβολέα" στο κυτταρόπλασμα διαμέσου των λυσοσωμάτων. Τέλος, μειώνει την παρουσίαση του "εισβολέα" από τα ΜΦ στα Τ- λεμφοκύτταρα καταστέλλοντας την λειτουργία του μέγιστου συστήματος ιστοσυμβατότητος που το παρουσιάζει.
Μπορεί οι παραπάνω δράσεις της HCQ να αναστείλουν την είσοδο και τον πολλαπλασιασμό του ιού; Ιn vitro μελέτες έδειξαν ότι η HCQ αναστέλλει την αναπαραγωγή του ιού μέσω μη καλής σύνδεσης του ιού με τους ACE-2 υποδοχείς. Αυτό όμως πρέπει να αποδεχθεί και από άλλες πειραματικές μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη. Αν αποδεχθεί ότι το φάρμακο είναι αποτελεσματικό θα πρέπει να δοθεί πολύ νωρίς στην λοίμωξη, αλλά ακόμη δεν γνωρίζουμε το δοσολογικό σχήμα που πρέπει να χρησιμοποιηθεί και υπάρχουν μελέτες σε εξέλιξη που προσπαθούν να απαντήσουν στο ερώτημα αυτό.
Ένα άλλο παλαιό φάρμακο που χρησιμοποιούμε στην λοίμωξη από τον SARS-CoV2 είναι η κολχικίνη. Είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται στην κρίση της ουρικής αρθρίτιδας αλλά και για την πρόληψή της. Και εδώ δεν γνωρίζουμε τη δράση του φαρμάκου στη λοίμωξη από τον ιό, όμως γνωρίζουμε ότι η κολχικίνη αναστέλλει την μετανάστευση των πολυμορφοπύρηνων (ΠΜΠ) κυττάρων στο σημείο της φλεγμονής και αναστέλλει επίσης τοφλεγμονόσωμα NLP3 που είναι σύμπλεγμα πρωτεϊνών για την σηματοδότηση παραγωγής IL-1. Η χρήση της κολχικίνης σε ασθενείς με κορωνοϊό φαίνεται ότι βοηθάει τους ασθενείς να αναρρώσουν νωρίτερα και με λιγότερες επιπλοκές. Πολλές μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη για την χρήση της κολχικίνης, στην ιογενή αυτή λοίμωξη.
Oι αναστολείς των κυτταροκινών IL-1 και IL-6 που χρησιμοποιούνται στις φλεγμονώδεις αρθρίτιδες είναι δυο σημαντικά φάρμακα στην λοίμωξη από τον SARS-CoV2, γιατί μπορεί να αναστείλουν τις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες και να μειώσουν το φλεγμονώδες φορτίο. Οι αναστολείς της IL-1 είναι το Αnakinra και τα Canakinumab, που αναστέλλουν τον υποδοχέα της IL-1 και την IL-1 αντίστοιχα . Χρησιμοποιούνται κυρίως σε ασθενείς με αυτοφλεγμονώδη νοσήματα όπως ο Μεσογειακός πυρετός, η παιδική ρευματοειδής αρθρίτιδα και η ουρική αρθρίτιδα. Σε ασθενείς με λοίμωξη από κορωνοϊό που χορηγήθηκαν οι αναστολείς της IL-1 ανάρρωσαν νωρίτερα συγκριτικά με αυτούς που δεν τους χορηγήθηκε το φάρμακο. Πολλές μελέτες γίνονται για να αποδεχθεί τελικά ποια είναι η χρησιμότητα των αναστολέων της IL-1.
Οι αναστολείς της IL-6 είναι το tocilizumab και το sarilumab. Είναι μονοκλωνικά αντισώματα που αναστέλλουν τους υποδοχείς της IL-6. Στην ρευματολογία χρησιμοποιούνται για την θεραπεία της ΡΑ, της παιδικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας αλλά και της κροταφικής αρτηρίτιδας. Η χρήση τους στους ασθενείς με σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια από SARS-CoV2 έχουν βοηθήσει πολλούς ασθενείς να αναρρώσουν νωρίτερα και να είναι ένα από τα πολλά υποσχόμενα φάρμακα, αρκεί βέβαια να αποδεχθεί από κλινικές μελέτες, οι οποίες βρίσκονται από εξέλιξη. Στην Κίνα, αρχές Μαρτίου του 2020 το ΤCZ πήρε έγκριση για την χρήση στο σοβαρό αναπνευστικό σύνδρομο από τον COVID-19. Πολλοί άλλοι ερευνητές αναφέρουν πολύ καλά αποτελέσματα με την χρήση του ΤCZ σε μικρό αριθμό ασθενών με σοβαρό αναπνευστικό σύνδρομο. Το Baricitinib είναι αναστολέας της JAK κινάσης 1,2 που σηματοδοτούν την παραγωγή της IL-6. Το φάρμακο αυτό προτάθηκε επίσης και χρησιμοποιείται στο οξύ, σοβαρό αναπνευστικό σύνδρομο από τον κορωνοϊό με ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται από το στόμα σε χάπια για τη θεραπεία της ΡΑ.
Ένα άλλο ερώτημα είναι αν οι ασθενείς με ρευματικά νοσήματα που κάνουν χρήση HCQ ή αναστολείς IL-1, ή IL-6 είναι επιρρεπείς στην λοίμωξη από τον κορωνοϊό ή προστατεύονται; Η απάντηση είναι δύσκολη, γιατί οι ασθενείς που παίρνουν βιολογικούς παράγοντες και πάσχουν από χρόνια φλεγμονώδη ρευματικά νοσήματα, δυνητικά είναι επιρρεπείς σε λοιμώξεις λόγω ανοσοκαταστολής. Όμως αρκετές μελέτες δείχνουν ότι οι ασθενείς που παίρνουν τα παραπάνω φάρμακα μπορεί να μολυνθούν από τον κορωνοϊό, όμως η νόσος εξελίσσεται πιο ήπια, χωρίς σοβαρές επιπλοκές. Όλα τα παραπάνω θα πρέπει να αποδειχθούν με μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών με ρευματικά νοσήματα.
Τα δεδομένα μέχρι σήμερα δείχνουν ότι η χρήση της HCQ και οι αναστολείς IL-1 και IL-6 μπορεί να βοηθήσουν τους ασθενείς με SARS-CoV-2, αλλά χρειάζονται περαιτέρω μελέτες με μεγάλο αριθμό ασθενών για να καταλήξουμε σε ασφαλή συμπεράσματα. Μέχρι τότε, επειδή αποτελεσματική θεραπεία και φάρμακα ειδικά για τον ιό, μέχρι στιγμής δεν υπάρχουν, και το εμβόλιο θα αργήσει να κυκλοφορήσει, η καλύτερη θεραπεία είναι η πρόληψη με όλους τους κανόνες της καθημερινής προσωπικής υγιεινής και με τις οδηγίες από τους ειδικούς λοιμωξιολόγους.

*Ο Αλέξανδρος Α. Δρόσος είναι Ομότιμος Καθηγητής Παθολογίας/ Ρευματολογίας Ιατρικού Τμήματος Πανεπιστημίου Ιωαννίνων.